torsdag den 24. marts 2016

Hvilken betydning har auto-antistofferne hos ME patienter?

Der er fundet auto-antistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos en gruppe ME patienter (ref. 1). Adrenerge receptorer aktiveres af adrenalin og noreadrenalin, mens muscarine receptorer aktiveres af acetylcholin. Det er ukendt, hvordan autoantistofferne påvirker ME patienternes receptorer, men lad os tage et teoretisk overblik over mulighederne.

Et autoantistof kan påvirke receptorerne på flere måder:
  • virke som agonist, dvs. aktivere receptoren
  • virke som antagonist, dvs. hæmme receptoren
  • inducere en desensibilisering af receptoren
  • inducere internalisering af receptoren, dvs. receptoren fjernes fra cellens overflade til cellens indre, hvor den sandsynligvis bliver nedbrudt. 

Overordnet set kan et auto-antistof således ”skrue op” eller ”skrue ned” for receptorpåvirkningen.

I princippet kan alle de celler, der er forsynet med de pågældende receptorer blive påvirkede af autoantistofferne.

Autoantistoffer kan også trænge ind i hjernen igennem utæt blodhjernebarriere. Infektion, inflammation, histaminfrigivelse eller megen motion kan gøre blod-hjernebarrieren mere gennemtrængelig.

Et lille japansk studie fra 2012 viste, at ME/CFS patienter med auto-antistoffer mod acetylcholinreceptor muscarin-1 havde statistisk signifikant reduktion af receptorbinding i hjernen i forhold til kontrolpersoner og til ME/CFS patienter uden disse autoantistoffer (ref. 2)

Et studie af patienter med ortostatisk hypotension (et fald i blodtryk, når man står op) viste, at autoantistoffer mod β2-adreno-og M3 receptorerne virkede som agonister (ref. 3)

Auto-antistofferne kan således på forskellig vis dysregulere hjernen og det autonome nervesystem, hvor adrenerge og muscarine receptorer findes.

Teoretisk set kan immunforsvaret også blive dysreguleret af autoantistofferne, idet immunceller har både adrenerge og muscarine receptorer. Herudover kan nogle immunceller selv producere acetylcholin.

Der eksisterer således et non-neuronalt acetylcholinsystem, der regulerer immuncellernes funktion. Studier af immunceller hos både mennesker og dyr har afdækket nogle af disse mekanismer. Den største kilde til acetylcholin i blodet kommer således fra CD4+ - T-celler. Det antages, at denne acetylcholin påvirker muscarine receptorer på T-cellernes egen plasma-membran eller andre nærliggende cellers receptorer. Når immuncellerne stimuleres af acetylcholin øges deres aktivitet over for indtrængende mikroorganismer.

Effekten af adrenerg stimulation af immunceller er kompleks, og studier har vist både aktivering og dæmpning af funktionen. I ME studiet (ref. 1) tolker man resultaterne således, at autoantistofferne mod β2-AR har en aktiverende påvirkning af B-celle receptorerne.

Ligesom immunceller har endotelceller (cellerne på indersiden af blodkarrene) evnen til at danne acetylcholin, som således kan påvirke muscarin receptorerne, som igen påvirker dannelsen af nitrogen oxide (NO). Den endotel-afledte acetylcholin kan interagere med acetylcholin receptorerne på lymfocytterne. (ref. 4)

NO er ikke bare et signalmolekyle i endotelet, men også i immuncellerne. Studier af NO påvirkning af  T-celler viser både en positiv og negativ effekt. Et studie har vist, at T-celler producerer NO via endotel nitrogen oxid syntase (eNOS), og at eNOS regulerer T-celle receptor signalering. (ref 5.)

Det er således meget komplekse systemer, der skal forstås for at kunne tolke ME forskningsresultaterne, men det tyder på at ME forskerne er ved at komme godt på sporet.


REFERENCER:
  1. Loebel et al. Antibodies to beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome. brain, behavior, and immunity (2013)DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2015.09.013
  2. Yamamoto et al: Reduction of (11C) (+)3-MPB Binding in Brain of Chronic Syndrome with Serum Autoantibody against Muscarinic Cholinergic Receptor. Plos One dec. 2012, vol 7, 12. 
  3. Li er al: Agonistic Autoantibodies as vasodilators in orthostatic Hypotension. DOI: 10.1161/Hypertensionaha.III.184937.
  4. Kawashima et al: Critical roles of acetylcholine and the muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors in the regulation of immune function. Life Sciences 91,2012,1027-1032.
  5. Ibiza et al:Endothelial Nitric Oxide Synthase Regulates T-cell Receptor Signaling at the Immunological Synapse. Immunity 24,753-765, June 2006.



Dysregulering af NO-sGC-cGMP-stivejen i ME/CFS

De norske læger Fluge og Mella har i et fase 2 studie behandlet ME/CFS patienter med lægemidlet Rituximab, der fjerner antistofproducerende B celler. Herved vil eventuelle autoantistoffer på sigt forsvinde. Idet 2/3 af patienterne responderer på behandlingen, er der fremsat en hypotese om, at ME/CFS kan være en variant af en autoimmun sygdom. Fase 3 studiet med Rituximab er igangsat i Norge.

Samtidig har Fluge og Mella indsendt en patentansøgning : ”Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome”. Det er hensigten, at disse lægemidler skal anvendes i kombination med Rituximab for at give en hurtigt symptomlindring. Virkningen af Rituximab indtræder først efter 2-8 måneder, mens de andre lægemidler har effekt i løbet af en uge.

Hvad er ”activators or stimulators of soluble guanylate cyclase”?
Nitrogenoxid (NO) er et gasformigt signalmolekyle, der har flere forskellige funktioner i kroppen. Soluble guanylate (eller guanylyl) cyclase (sGC) er receptor for NO. At den er soluble (opløselig) betyder, at den er intracellulær. På sGC molekylet findes et hæm-bindende område, der kan binde det gasformige molekyle NO. Hermed kan sGC producere guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) fra guanosine triphosphate (GTP). Dette kaldes for NO-sGC-cGMP stivejen, som er relevant for kontrol af en lang række fysiologiske processer. F.eks. vil stimulation af sGC få glat muskulatur omkring blodkar til at slappe af. Der er udviklet lægemidler, der kan modulere sGC. De er målrettet tilstande, hvor dannelse af NO og NO tilgængelighed er mangelfuld.

Man skelner mellem en stimulator og en aktivator af sGC. En stimulator stimulerer sGC på en hæm-afhængig måde. Riociguat (handelsnavn Adempas) er en stimulator. En aktivator virker på sGC uafhængig af hæm. Det eksperimentielle lægemiddel Cinaciguat er en aktivator. (Ref 1)

Hvad står der i Fluge og Mellas patentansøgning?
I det følgende er der oversat to afsnit fra patentansøgningen. Første afsnit er Fluge og Mellas beskrivelse af hypotesen om ME/CFS sygdomsmekanismen. Andet afsnit beskriver afprøvningen af riociguate (Adempas) på en ME/CFS patient.

Oversættelse af første afsnit:
”CFS patienter har en markant endotel  (cellelag på indersiden af blodkar) dysfunktion bestemt ved Flow Mediated Dilation (FMD), som er en test der (under standardiserede betingelser) i hovedtræk afspejler nitrogenoxid (NO) syntese i endotel celler efter shear stress. (Min forklaring: shear stress er den mekaniske påvirkning af endotel fra blodgennemstrømningen) En markant reduceret FMD, et midlertidigt klinisk respons på længerevarende nitrater (som isosorbide mononitrat) og det kliniske billede af CFS, er grundlaget for en hypotese i overensstemmelse med nævnte opfindelse i hvilken en hovedmekanisme for CFS symptomvedligeholdelse er relativ mangel på endotelcelle afledt NO tilgængelighed. Dette resulterer i reduceret NO diffusion fra endotel-celler til omgivende celler, såsom celler af glat muskulatur i blodkarvægge og med en resulterende utilstrækkelig regulation af blodgennemstrømning, der kan imødekomme de metaboliske krav fra væv. Desuden kan en relativ mangel på endotel celle afledt NO resultere i kognitive forstyrrelser, søvnproblemer, en lav anaerob tærskel og laktatophobning i væv efter beskeden anstrengelse, en lav NK-celle funktion, alt sammen rapporteret til at være associeret med CFS”.

Oversættelse af andet afsnit:
”Patienten er en 46-årig kvinde. Hun har haft ME/CFS i 10 år, som begyndte efter en Giardia Lamblia infektion. Hun har en sygdomsgrad, der varierer mellem moderat og mild, men med moderat intensitet den sidste måned før riociguate påbegyndes. Hun har typisk ME/CFS og opfylder de kanadiske diagnosekriterier. Hun har ikke tidligere fået Rituximab (anti CD20 antibody).
Hun begyndte med kun 0,5 mg en gang daglig, og øgede efter nogle få dage gradvis til 0,5 mg to gange daglig og igen til 0,5 mg 3 gange daglig på sjettedagen. På sjettedagen og de næste 3 dage mærkede hun bedring i ME/CFS symptomerne. På syvendedagen blev dosis øget til 1 mg + 0,5 mg + 1 mg. Og dernæst begyndende på niendedagen blev dosis øget til 1 mg tre gange daglig. Patienten har ikke haft nævneværdige bivirkninger.
Efter de første 6 dage – med en dosis på 2,5 mg. pr. dag – begyndte patienten at opleve mere energi og mindre udmattelse, mindre hjernetåge og med en øget evne til koncentration, mindre hypersensitivitet over for lyd og lys og mindre ondt i halsen.
Hun fortalte lægerne om forbedringen af ME/CFS symptomerne. Hun bedømte denne forbedring til at være signifikant og ikke inden for det almindelige omfang af symptomvariation af ME/CFS i de sidste måneder”.

Hvordan passer Fluge og Mellas hypotese ind i anden ME/CFS forskning?
Meget tyder på, at en dysreguleret NO-sGC-cGMP stivej kan være en vigtig ME/CFS puslespilsbrik.

Fluge og Mella har en tidligere patentansøgning: ”Nitric oxide donor for treatment of chronic fatigue syndrome”

Teoretisk set hjælper det at give NO, hvis der er mangel på NO, men hvis der er en reduceret mængde NO-bindingssteder (dvs mangel på receptoren sGC), så vil responset på mere NO være beskedent. Denne problemstilling kendes fra ME-komorbiditeten POTS.

POTS-forskere fra USA skriver således (oversat fra ref 2): ”Tidligere undersøgelser har vist reduktion af biotilgængelig NO hos mange POTS patienter og det nuværende studie kan også indikere en mangel i NO signalering. F.eks., NO-cGMP receptor stivejen (dvs guanylyl cyclase) kan være defekt, idet tilført NO ikke producerer det samme respons til CBFv som hos kontrolpersoner”. CBFv er cerebral blood flow velocity – dvs blodgennemstrømning i hjernen hos POTS patienter blev ikke øget af NO, som det gjorde hos de raske kontrolpersoner. Og hermed passer POTS forskning godt ind i Fluge og Mellas hypotese.

Fluge og Mella henviser i deres seneste patentansøgning til et studie af dysregulerede NK-celler fra ME/CFS patienter. Stimulation med NO aktiverede NK-celler fra raske kontrolpersoner, men NK-celler fra  ME/CFS patienter blev ikke aktiveret af NO.

Regulering af transkriptionsfaktoren nuclearfaktor kappa B (NFkB) er også involveret i ME/CFS (ref 3). I sundt endotel aktiverer shear stress (den mekaniske påvirkning af endotel fra blodgennemstrømningen) NFkB og fremmer ekspression af eNOS. Den efterfølgende NO produktion vil via en feed-back mekanisme afslutte NFkB transkription. I dysfunktionelt endotel med formindsket NO tilgængelighed vil NFkB forblive aktiveret grundet den manglende NO inhiberingsmekanisme. Herved fremmes transkriptionen af proinflammatoriske gener (ref 4)

NO påvirker også Ca2+ frigivelsen fra inositol phosphat-3 (IP3) receptoren og ryanodine receptoren (RyR) på sarcoplasmatisk endoplasmatisk reticulum (ref 5). Fulle et al har påvist, at disse receptorer  er påvirkede hos ME/CFS patienter (ref 6).

Hele samspillet mellem cellens redoxstatus, dannelse af reactive oxygen species (ROS), Ca2+ homøostasen via IP3 og RyR, TRPs og NO har stor betydning for funktionen af vaskulaturen. Dette samspil er grundigt forklaret i ref. 5 . Kendskab til  denne basisviden vil kunne hjælpe med at forstå en mulig NO-sGC-cGMP dysfunktion i ME/CFS.

Et in vitro studie af celler fra ME/CFS patienter har vist manglende aktivering af AMPK (Ref 7). Og AMPK kan aktivere eNOS, så produktionen øges (ref 8).

Ud over NO-sGC-cGMP stivejen i endotelet findes der en glutamat-NO-cGMP stivej, der indgår i hjernens funktioner. Det kan såldedes være interessant at se nærmere på, om den kan være påvirket i ME/CFS.

Fluge, Mella og deres kollegers forskning er således en stor inspiration til, at vi andre kan finde supplerende viden og gætte på sammenhænge, mens vi spændt venter på deres videre forskningsresultater.



REFERENCER:

  1. Ergenor et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nature Reviews. Drug Discovery. Vol 5, sept. 2006
  2. Del Pozzi et al: Blunted Cerebral Blood Flow Velocity in Response to a Nitric Oxide Donor in POTS. Am J Physiol Heart Circ Physiol May 30, 2014
  3. Iacob, Light et al: Gene expression factor analysis to differentiate pathways linked to fibromyalgia, chronic fatique syndrome and depression in a diverse patient sample. Arthritis Care & Research DOI 10.1002/acr.22639
  4. Balligand et al: eNOS Activation by Physical Forces: From Short-Term Regulation of Contraction to Chronic Remodeling of Cardiovascular Tissues. Physiol Rev 89, 981-534,2009
  5. Song et al: Role of Reactive Oxygen Species and Redox in Regulating the function of Transient Receptor Potential Channels. Antioxidants & Redox signaling, vol 15, number 6, 2011
  6. Fulle et al: Modification of the functional capacity of sarcoplasmic reticulum membranes in patients suffering from CFS. Neuromuscular Disorders, 2003,13.
  7. Brown et al: Abnormalities of AMPK Activation and Glucose Uptake in Cultured Skeletal Muscle cells from Individuals with Chronic Fatigue Syndrome. PlosOne, April 2, 2015
  8. Tengan et al: Nitric Oxide in Skeletal Muscle: Role on Mitochondrial Biogenesis and Function. Int. J. Mol.Sci. 2012,13.


lørdag den 20. februar 2016

Elektromagnetisk Hypersensitivitet påvist i dyremodel

Vi er allesammen omgivet af elektromagnetiske felter (EMF) fra vores moderne samfund. Et bredt område af elektromagnetiske frekvenser (50Hz - 5GHz) passerer forbi og igennem os. De kommer fra elektrisk lys, TV, komfur, mobiltelefoner og trådløst internet for bare at nævne nogle få dagligdags kilder.
Det er specielt mikrobølgefrekvenserne fra den trådløse teknologi, som i stigende grad er begyndt at bekymre forskerne. Antallet af videnskabelige artikler, der kan påvise skadeeffekter på kroppens celler ved den vedvarende eksponering for mikrobølger, er støt stigende. Ligesom antallet af mennesker, der udvikler elektromagnetisk hypersensitivitet (EHS) er foruroligende stigende.
Tilstanden med EHS betragtes stadig som kontroversiel, og de ramte personer bliver ofte affærdiget med "Det er der ikke evidens for" og "Symptomerne må tilskrives noget andet". Men at evidensen af nogle sundhedsmyndigheder ikke anses for tilstrækkelige, er ikke det samme som EHS ikke eksisterer. For 70 år siden var der ikke evidens for, at rygning er skadeligt. Det tager mange år førend tilstrækkelig evidens er opbygget.
Imidlertid har forskere fra Texas og Brown universiteterne opbygget et interessant stykke evidens for EHS. De tog udgangspunkt i patientberetninger om, at radiofrekvente elektromagnetiske felter (RF-EMF) kan udløse neuropatiske smerter efter operation, hvor nerver er skåret over. Forskerne påpeger, at alene i USA lever 1,7 million amerikanere med en amputation, så problematikken har stor relevans.
Forskerne benyttede en forsøgsmodel med rotter, hvor man skærer en nerve over (neurotomi) og danner en nerveknude (neuroma bulb) på rottens ben. Der er hermed skabt potentiale for at rotterne udvikler smertehypersensitivitet. Efterfølgende blev rotterne periodevis udsat for 915 MHz. Denne RF-EMF eksponering var valgt således, at den svarede til en intensitet 39 meter fra en mobilmast. Eksponeringen var 10 minutter 1 gang om ugen i 8 uger. Der var naturligvis etableret kontrolforsøg således, at en eventuel effekt sikkert kunne tilskrives RF-EMF påvirkningen. Forsøget bekræftede, at RF-EMF er i stand til at udløse post-neurotomi smerte i en dyremodel.
De RF-EMF udløste smerter var kroniske, og selv efter operativ fjernelse af nerveknuden var smerterne vedvarende og endda forværrede.
Ionkanalen TRPV4 blev fundet at være 4-doblet i nerveknuden i forhold til raske nerver. Det formodes således, at opregulerede TRPV4s er involveret i den RF-EMF udløste smertehypersensitivitet via en cytokinmedieret ion-kanal dysregulering.
Forskerne udførte endvidere et forsøg på isolerede nerveceller (dorsal root ganglion-DRG) for at se om de reagerede på RF-EMF. Nerveceller udsender nogle få spontane impulser (spikes), som kan måles ved en stigning i calcium koncentrationen. Dette er normalt. Idet nervecellerne blev udsat for RF-EMF, blev der observeret et signifikant højere niveau af disse spikes. Resultatet indikerer, at RF-EMF kan påvirke nerveceller uden, at de forudgående er udsat for en sensibilisering, som forsøget med nerveskade på rotter.
Forsøget blev gentaget, hvor nervecellerne både blev udsat for det inflammatoriske cytokin TNF-alfa og for RF-EMF. Denne kombination gav et signifikant højere niveau af nerveimpulser i forhold til RF-EMF påvirkning alene. Dette resultat og iagttagelsen af, at rotterne udviste RF-EMF inducerede smerter førend nerveknuden var fuldt udviklet, får forskerne til at konkludere, at RF-EMF generelt kan påvirke nervepatologier. Hermed kan det forventes, at en meget stor gruppe mennesker er sårbare overfor at udvikle EHS, da nervepatologier indgår i mange sygdomme.

Hvilken betydning kan dette studie have for ME?

Nogle ME patienter udvikler EHS og multiple chemical sensitivity (MCS). Ligesom en øget smertefølsomhed eller direkte smerter også kan forekomme. Fænomenet kaldes af nogle forskere for central sensibilisering og bliver forklaret ud fra nogle sygdomsmodeller, der ikke er tilbundsgående, og derfor også er meget omstridte. Spørgsmålet er om dette nye RF-EMF studie kan kaste noget mere lys over ME patologien og medfølgende hypersensitivitet. Mindre forsøg har allerede påvist neuroinflammation hos ME patienter. Ligesom hypoteser om TRPs rolle i ætiologien også er fremsat. Indikationen på autoimmunitet er ikke til at ignorere, idet Rituximab behandling, der kan eliminere autoantistoffer har vist effekt på 2/3 af patienterne i et fase 2 studie.
Sammenhængen kunne således være, at et autoantistof forårsager inflammation og nervepåvirkning, hvorved TRPs opreguleres. Dette medfører hypersensitiviteten og sårbarheden for at udvikle EHS.
Man kan håbe, at en behandling der fjerner autoantistoffer vil få inflammation og en mulig nervepatologi til at falde til ro. Ekspression af TRPs vil følgende formindskes, hvorved hypersensitiviteten falder til ro.
Imens ME patienter venter på forskning og behandling kunne det ud fra et forsigtigheds princip give god mening at skærme patienterne mod unødig RF-EMF eksponering.

Hvilken betydning har RF-EMF studiet for raske mennesker?

Jeg synes, at det er stof til eftertanke, at forsøget med isolerede nerveceller viser, at cellerne kan sende impulser afsted udelukkende ved  RF-EMF påvirkning. Hvilken betydning kan det have for udvikling af neurodegenerative sygdomme hos den ellers raske del af befolkningen? Der er et stort behov for at RF-EMF forskningen tages alvorlig.

Referencer:

Black et al: Anthropogenic Radio-Frequency Electromagnetic Fields Elicit Neuropathic Pain in an Amputation Model. Plos one, Jan 13, 2016

fredag den 5. februar 2016

Ca2+ homøostase og sammenhæng i ME hypoteser.

Forskere har gennem tidens løb fremsat forskellige hypoteser om ME/CFS sygdomsmekanismen ud fra deres studier. Jeg tror, at vi løbet af de næste par år vil ME puslespilsbrikkerne samle sig. Lad os kigge på sammenhængen i nogle af hypoteserne.

Når en muskelcelle skal trække sig sammen lukkes Ca2+ ud gennem en sluse fra en lille "beholder" inde i cellen. Slusen hedder ryanodine receptor channel (RyR) og beholderen hedder sarcoplasmic reticulum (SR). Og når musklen afslappes, er der en pumpe, der pumper Ca2+ tilbage i SR. Pumpen hedder Ca2+/Mg2+ ATPase.

Fulle et al (ref 1 og 2) har undersøgt ME patienters muskelceller og påvist, at RyR ikke lukker tilstrækkelig mange Ca2+ ud og Ca2+/Mg2+ ATPase aktiviteten er væsentlig nedsat (p = 0,0075). Det tyder således på, at der er mindre Ca2+ i omløb, og SR membranen måske er beskadiget. Forskerne henviser til andre studier, der har vist tegn på skade på selve skelet muskel memranen. De fremsætter derefter en hypotese om, at ME patienter har beskadigede membraner, der påvirker Ca2+ iontransporten og andre iontransportsystemer. Det medfører den påviste manglende evne til at vedligeholde normale iongradienter.

Fluge og Mella har fremsat en hypotese om, at eNOS og måske nNOS er nedregulerede. Begge enzymers aktivitet er tæt knyttet til Ca2+ koncentrationen i cellens indre. Hvis SR ikke sørger for tilstrækkelig højt Ca2+ niveau vil enzymaktiviteten således falde.

I mit sidste indlæg skrev jeg om Newcastle universitets hypotese om defekt skeletmuskel cellemembran. Det er således tre ME-hypoteser, der kan forenes.

Membraner består af lipider. Områder i cellemembranen (lipid rafts, caveolae) er platforme for ionkanaler og ionpumper. Dysregulering af lipider vil således dysregulere disse signaleringsplatforme. Så har vi hægtet Jonas Bergquists lipid dysreguleringshypotese på (nævnt i blog 1. nov 2015).

Hvis vi følger Ca2+ homøosteasen hos ME-patienter tror jeg, at vi kan lære noget om ME sygdomsmekanismen.

Referencer:

  1. Fulle et al. Modification of the functional capacity of sarcoplasmic reticulum membranes in patients suffering from CFS. Neuromuscular Disorders 2003,13.
  2. Fulle et al. Specific correlations between musle oxidative stress and CFS: a working hypothesis. J Musle Res Cell Motil 2007,28.

lørdag den 30. januar 2016

Har ME patienter metabolisk acidose?

Metabolisk acidose er en tilstand, hvor syre ophobes i kroppen og / eller der sker tab af base. Der skelnes mellem akut og kronisk metabolisk acidose.

Kroppen vil forsøge at skille sig af med syreoverskuddet ved at øge vejrtrækningsfrekvensen. Hermed udskilles store mængder CO2 og blodets pH-værdi stiger, mens pCO2 falder og pO2 stiger. Denne tilstand kaldes hypocapnia. Der skelnes mellem akut og kronisk hypocapnia.

Hypocapnia får blodkarrene til at trække sig sammen, så der bliver mindre blodgennemstrømning til hjernen.

Forskerne fra Newcastle universitet har fremsat en hypotese om ME/CFS: En defekt skelet muskel cellemembran medfører en udligning af pH-værdien i musklen og pH-værdien i blodet. Herved falder blodets pH værdi.

Hypotesen er fremsat efter forskerne fandt sammenhæng mellem pH-værdien i musklen og blodgennemstrømningen i hjernen.

Så spørgsmålet er om ME patienter har en kronisk metabolisk acidose, som forværres ved motion?

Der er flere konsekvenser af metabolisk acidose. En af dem er øget udskillelse af Ca2+ i urinen. Dette kan medføre sekundær hyperparathyrodisme. Metabolisk acidose bør derfor overvåges.

Et blodgasapparat (der kan måle pH, pO2, pCO2 og elektrolytter) er standard udstyr på ethvert hospital. Et enkelt ME-studie kunne være at måle på to blodprøver: Én før motion og én efter motion. Det er allerede gjort i Østrig. Resultaterne viste tydelige afvigelser hos ME-patienter og understøtter forskningen fra Newcastle universitet.

Referencer:

  1. The Acid-Base Status of the Blood af Ole Siggaard-Andersen. Munksgaard Forlag
  2. Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in CFS patients both at rest and during dynamic stimulation. He et al. Clinical 2013
  3. Belastningsmanagement Gesunder Personen und CFS Patienten. Porta et al. CFS/ME-Forum Heft 36/2014


torsdag den 26. november 2015

Microcirculatory and mitochondrial distress in ME?

Research has shown decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in ME/CFS patients (Ref 1)

Reduced oxygen extraction is also seen in sepsis, where the microcirculation is disturbed.

Is the microcirculation involved in ME/CFS etiology?

I have gathered some knowledge about the microcirculation and sepsis (Ref 2):

The key physiological function of the microcirculation is to provide oxygen transport to the tissues to sustain cellular and thereby organ function. The microcirculation is composed of a network of arterioles, capillaries, and venules that connect the arterial and venous systems. The morphology of this network has highly heterogeneous structure that differs from organ to organ depending on the regional metabolic demand and function. Besides the important function of the regulation and distribution of oxygen within the different organ systems, the microcirculation plays a key role in the immun system and delivers a variety of nutrients and homones to the parenchymal cells. In addition the microcirculation has a variety of other specialized functions in certain organs, such as thermoregulation.

Under resting conditions oxygen uptake represents only around 25% of delivered oxygen, leaving a large reserve of oxygen to be extracted under conditions of decreased oxygen delivery. This is done by increasing the oxygen extraction ratio.

A study showed that oxygen uptake varies as a function of delivered oxygen in patients with sepsis, suggesting a lack of the ability to increase the oxygen extraction ratio.

Two theries have been developed to explain this:
  • oxygen transport to the tissue gets shunted from the arterioles to the venules, which leaves the microcirculation hypoxemic
  • sepsis-induced mitochondrial inability to utilize oxygen
The proposed condition that microcirculatory dysfunction in sepsis leads to mitochondrial depression, has been termed microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS). This phenomenon may occur regionally while whole body relationsships are relatively normal. Therefore, global hemodynamics and oxygen transport parameters may fail to show regional and microcirculatory blood flow derangements.

There are several techniques available to follow the passage of oxygen from the microcirculation to the mitochondria.

It could be interesting to use these techniques in ME/CFS research. Perhaps ME/CFS patients also have some sort of microcirculatory and mitochondrial distress syndrome?

References:

  1. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
  2. Kanoore Edul et al: The Microcirculation as a Therapeutic Target in the Treatment of Sepsis and Shock. Semin Respir Crit care Med. 2011, 32(5), 558-568

lørdag den 21. november 2015

EETs og HETEs involveret I ME?

I sidste blogindlæg, 1. november 2015, skrev jeg om, det var en mulighed, at CYP-enzymerne var hæmmede hos ME/CFS patienter. Hvad nu, hvis de i stedet er opregulerede?

Når man udsættes for kemikalier eller medicin bliver CYP-enzymerne opregulerede for at nedbryde stofferne. Og man har observeret, at sygdomme som multiple chemical sensitivity og den autoimmune sygdom lupus kan udviklers efter eksponering for kemikalier eller medicin (ref. 1).

En interessant detalje er, at lupus patienter – ligesom ME/CFS patienter – har fået påvist reduceret iltoptagelse ved motion (ref. 2).

Kan CYP metabolitter som epoxyeicosatrienoic acids (EETs) og hydroxy-eicosatetraenoic acids (HETEs) sættes i forbindelse med ME/CFS symptomer?

For at belyse dette, kiggede jeg efter eksempler på EETs og HETEs virkemåde. Jeg fandt ud af, at 5,6 EET kan frigives fra aktiverede neuroner og medfører smerte hypersensitivitet via TRPA1 (ref. 3).

Og hvis man kigger på figur 1 i ref. 4, kan man se, at irritationsmedieret aktivering af TRPA1 medfører neuronaktivitet og medfølgende frigivelse af neurotransmittere og neuropeptider. Dette og andre medvirkende faktorer aktiverer immunceller, der igen opregulerer neuronernes hypersensitivitet. Hermed er der en mulig model for en ond cirkel.

Dvs. Teoretisk set kan Griffith University’s hypotese om hypersensitivitet og TRPs forenes med professor Jonas Bergquist’s hypotese om dysregulerede lipider (ref.: viden fra IiME konference 2015).

Forfatteren fra ME/CFS TRP artiklen har også skrevet om TRP og motionsinduceret anafylaksi, som nævnt i blogindlæg af 6. september 2015. De beskriver en model, hvor motion inducere produktion af forskellige metabolitter – herunder HETEs som kan sensitivere TRPV1 receptoren, som fungerer sammen med TRPA1.

Så der findes viden om, hvordan EETs og HETEs, kan være involveret i hypersensitivitet og "motionsproblemer". Spørgsmålet er om en lipidsdysregulering med metabolitter som EETs og HETEs indgår i ME/CFS sygdomsmekanismen?
Det vil være spændende om nogen kortlagde lipidomsætningen hos ME/CFS patienter via lipodomics-teknologien.

Referencer
  1. Korkina, L., Scordo, M., Deeva, I., Cesareo, E., & De Luca, C. (2009). The chemical defensive system in the pathobiology of idiopathic environment-associated diseases. Current Drug Metabolism, 10(8), 914-31.
  2.  Sakauchi et al. Reduced muscle uptake of oxygen during exercise in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1995 August; 22(8): 1483–1487.
  3.  Sisignano et al. 5,6 EET is released upon neuronal activity and induces mechanical pain hypersensitivity via TRPA1 on central afferent terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2 May 2012, Vol.32(18), pp.6364-72
  4.  Fanger et al. TRPA1 as an analgesic target. The Open Drug Discovery Journal, 2010, 2, 64-70