onsdag den 17. december 2014

Raynaud's Syndrome, ME/CFS and TRPA1...?

King's College London has news:

Body's cold 'sensor' could hold key for frostbite and hypothermia treatments

And the article:

TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure:

"A loss of cold-induced reflex recovery, associated with vasodilatation is a marker of peripheral vascular disease or injury, leading to painful conditions such as Raynaud’s disease."

And try to compare this knowledge with this:

Raynaud's Syndrome in Fibromyalgia & Chronic Fatigue Syndrome

Is there a connection between endothelial dysfunction and ME/CFS? And is TRPA1 involved?


Links:


Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9

TRPA1 involvement in autonomic dysfunction in ME?

onsdag den 3. december 2014

Glukokortikoid Receptor dysfunktion hos ME/CFS patienter

Dr. Amolak Bansal holdt et fremragende foredrag i Stockholm.

Foredraget kan ses her: Amolak Bansal på youtube

Amolak Bansal har tidligere skrevet om immundysfunktion hos ME/CFS patienter:

Altered functional B cell subset populations in patients with chronic fatigue syndrome compared to healthy controls

Denne gang fremlagde Amolak Bansal resultater, der viste reduceret glukokortikoid receptor (GR) funktion hos ME/CFS patienter. Dette skaber en form for ”funktionel Addisons”. Det vil sige, det er IKKE sygdommen addisons, men det minder om det. Lad os kigge nærmere på, hvad det betyder.

Glucocorticoider er steroid hormononer. Kortisol er kroppen naturlige glucocorticoid, mens syntestiske glucocorticoider anvendes udbredt som medicin til f.eks. astma og autoimmune sygdomme. Se også Glukokortikoider

Kortisol og receptor passer sammen som nøgle og lås, og den rette balance af kortisol og receptor skal være til stede i kroppen. En ubalance i kortisolniveauet kan føre til alvorlig livstruende sygdom. Forhøjet kortisol ses ved Cushings og for lav kortisol ses som sagt ved Addisons.

Det er allerede kendt viden, at ME/CFS patienter ligger lidt lavt i kortisolniveau, men det kan ikke forklare patienternes udtalte symptomer.

Den nye opdagelse som Amolak Bansal fremlagde er, at det er dysfunktion i receptor niveauet. Og herved fremstår ME/CFS patienter med symptomer, der minder om Addisons – heraf udtrykket fra Bansals foredrag ”functional Addisons”.

Glucocorticoid receptoren (GR) findes i mange varianter – kaldet isoformer. For nemheds skyld kigger vi kun her på de overordnende alfa og beta isoformer. GR-alfa kaldes den aktive isoform, der trænger ind i cellenkernen og sørger for effekten af kortisol – f.eks. de antiinflammatoriske egenskaber.

En øgning af GR-beta isoformen og en forholdvis reduktion af GR-alfa isoformen giver således en ”funktionel addisons”. Kortisolen virker således ikke tilstrækkeligt, når er er overvægt af GR beta isoformen.

Undersøgelsen som Amolak Bansal beskriver omfatter kun 8 patienter, så der skal naturligvis meget mere forskning til for at få bekræftet observationen. Men dette tidlige tegn på reduceret GR funktion tilbyder en fornuftigt forklaring på ME/CFS patienters udtalte og velkendte dårlige stress-respons.

Jeg hører sommetider, at forud for ME/CFS brød ud, har personen oplevet en stresset periode. Så hvad er hønen og ægget i det her? Var sygdommen undervejs, så stress-responset var ved at blive dårligt. Eller har stress været med til at påvirke udvikling af sygdommen?

Det bliver spændende at følge Amolak Bansals videre forskning.


Yderligere viden om glucocorticoid receptor:

Glukokortikosteroid

Glucocorticoid receptor

The biology of the glucocorticoid receptor: new signaling mechanisms in health and disease

Den her artikel er også interessant, idet ME/CFS proteom studiet (Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrom) fandt en opregulering af CDK5 signalvejen:

Cyclin-dependent kinase 5 differentially regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor through phosphorylation: clinical implications for the nervous system response to glucocorticoids and stress

mandag den 20. oktober 2014

ME/CFS, CRPS, autonom dysfunktion og HPV vaccine bivirkninger - sammenhæng?

Tilstande som

  • Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS)
  • Orthostatic Hypotension (OH)
  • Orthostatic Dysregulation (OD)

kan forekomme alene eller i kombination med andre lidelser.

Myalgic encephalomyeltis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) ses ofte sammen med disse autonome dysreguleringer.

Flere HPV vaccine bivirkningsramte er diagnosticeret med POTS, og senest viser en artikel,

Peripheral Sympathetic Nerve Dysfunction in Adolescent Japanese Girls Following Immunization with the Human Papillomavirus Vaccine

at en række unge kvinder også har fået Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) i kombination med OH, OD og POTS. Artiklen oplyser, at disse kombinationer er set:


  • CRPS –alene
  • CRPS og OH
  • CRPS og OD
  • CRPS og POTS
  • OH alene
  • OD alene
  • POTS alene


Det er således interessant, at ME/CFS, POTS, CRPS, OH og OD findes sammen i flere kombinationer. Man kunne således formode en fælles biokemi i sygdomsmekanismen.

Jeg har tidligere skrevet om sammenhængen mellem ME/CFS, POTS, HPV vaccine bivirkningsramte og en mulig autoimmun ætiologi:

POTS, ME/CFS, HPV vaccine bivirkninger og autoimmunitet

Mistanken synes yderligere styrket efter, at CRPS er kommet på banen. CRPS er ligeledes mistænkt for at være autoimmun af oprindelse.

Bemærk også, at det autoimmune angreb i CRPS er rettet mod "adrenergic and muscarinic" receptorer. Også i POTS og OH er der tidligere påvist auto antistoffer mod "adrenergic and muscarinic"  receptorer.

Spørgsmålet er om Regionerne eller Sundhedsstyrelsen har nedsat en dansk arbejdsgruppe, der målrettet søger svar og kigger på mulige behandlingsmetoder til disse patientgruppper?

Både ME/CFS patienter, patienter med CRPS og HPV vaccine bivirkningsramte har fået kaldt deres sygdom for "funktionel lidelse", hvor behandlingen normalt er kognitiv terapi. Men det er jo ikke korrekt behandling til autoimmun sygdom. Det er således yderst relevant at få undersøgt sammenhængen mellem lidelserne og få forsket videre i den mulige autoimmune sygdomsmekanisme. 

Relaterede blogindlæg:


Autoimmunitet mod adrenoreceptorer


Complex regional pain syndrome, prototype of a novel kind of autoimmunedisease

Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors

Autoantibody activation of beta-adrenergic and muscarinic receptors contributes to an "autoimmune" orthostatic hypotension

Autoimmune Basis for Postural Tachycardia Syndrome

tirsdag den 5. august 2014

Multiple Chemical Sensitivity, TRPA1 og aktivering af det autonome nervesystem og immunforsvaret

Aktivering af det autonome nervesystem gør dyr og mennesker klar til kamp eller flugt i forbindelse med farer. Det er sanserne, der fortæller, at der er fare på færde. En hunds gøen eller lugten af skovbrand advarer om, at man skal flytte sig. Så uden at have dybere kendskab til biokemi kan man logisk slutte, at der er forbindelse mellem sanserne og det autonome nervesystem. Forskere kortlægger efterhånden den biokemi, der ligger bag mekanismerne.

(Basisviden: Det sympatiske nervesystem danner sammen med det parasympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det sympatiske nervesystem gør det, forenklet set, muligt for kroppen at reagere hurtigt og målrettet på fare. Ref: http://da.wikipedia.org/wiki/Sympatiske_nervesystem )

Den kemiske forbindelse methyl anthranilate (som findes naturligt i skrællen på nogle citrusfrugter) kan anvendes til at skræmme fugle væk (”bird repellent”). Japanske forskere har fundet ud af, at receptoren TRPA1, som findes i neuronerne, aktiveres af methyl anthranilate: ”Heat and Noxious Chemical Sensor, Chicken TRPA1, as a Target of Bird Repellents and Identification of its Structural Determinants by Mulitspecies Functional Comparison”. Hermed har vi en teori om, at aktivering af TRPA1 aktiverer det autonome nervesystem.

Denne teori er eftervist i et forsøg med mus. Forskere udsatte mus uden TRPA1 receptor for dampe af de kemiske stoffer formalin, allyl isothiocyanate og acrolein. Musene havde mistet evnen til at flytte sig fra disse giftige påvirkninger. Musene vågnede heller ikke, når man udsatte dem for formalin dampe, mens de sov. Hermed kunne man konkludere, at TRPA1 detekterer kemikalier og inducerer undvigelsesadfærd og opvågning (autonom aktivering) fra søvn: "TRPA1 detects environmental chemicals and induces avoidance behaviour and arousal from sleep."

Aktivering af TRPA1 receptoren er således meget nyttigt, når det virker efter hensigten. Imidlertid er der et stigende antal artikler, der påpeger, at TRPA1 receptoren overaktiveres i sygdommen Multiple Chemical Sensitivity (MCS). Ligesom TRPA1 også er involveret i migræne og hovedpine ved udsættelse for forskellige kemikalier: Intraganglionic Signaling as a Novel Nasal-Meningeal Pathway for TRPA1-Dpendent Trigeminovascular Activation by Inhaled Enviromemental Irritants.

Sammenhængen mellem TRPA1 og ”arousal” (aktivering af det autonome nervesystem) synes jeg er interessant i forhold til MCS. Der eksisterer en hypotese om, at personlighed og angstoplevelse er knyttet til MCS: ”Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance”.

Men hvad er hønen og ægget – og hvad er årsag og virkning - i det her? Er MSC patienter angste/bekymrede og lægger mere mærke til symptomer, og det skubber til sygdommen? Eller overaktiveres TRPA1 receptoren pga af en biokemisk fejl, og det skubber herved til en autonom arousal, som fejlfortolkes som bekymrede angste patienter? Eller kan aktivering af TRPA1 være involveret i en biokemisk angst-mekanisme?

Der kan naturligvis være forventningsangst og bekymring knyttet til MCS, som der kan til enhver sygdom. Patienter der har oplevet et hjerteanfald kan efterfølgende opleve hjertebanken af angst for et nyt anfald. Og har man flere gange fået udløst et migræneanfald af dufte, så bliver der tillært undvigelsesadfærd og mulig bekymring for at deltage i sociale sammenhænge, der kan medføre ubehagelige symptomer grundet det almene store forbrug af dufte i vores samfund. Afslapningsteknikker kan dæmpe angst ved alle former for sygdom, men må ikke forveksles med egentlig behandling.

En behandling af MCS må nødvendigvis rettes mod de biokemiske årsager. Et muligt bud på en behandling af MCS kunne måske være noget der dæmper TRPA1 receptoren, som foreslået i denne patentansøgning: PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TRPA1 ANTAGONIST AND AN ANTICHOLINERGIC AGENT

En aktivering af immunforsvaret er også påvist ved MCS: ”An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity.” Artiklen oplyser, at plasma nivauet af interleukin-1b, -2, -4, and -6 var signifikant (P < 0.001) øget hos MCS patienter i forhold til kontrolgruppen.

Der er en sammenhæng mellem IL-6 og TRPA1. Et forsøg har vist, at mus uden TRPA1 receptor kunne motionere uden at IL-6 steg, hvilket ellers er det normale: Investigating the potential role of TRPA1 in locomotion and cardiovascular control during hypertension

Et andet forsøg har vist, at fjernelse af af IL-6 transduceren gp130 i sensorisk neuroner dæmper mekano-nociception og nedregulerer TRPA1 ekspression: Deletion of Interleukin-6 Signal Transducer gp130 in Small Sensory Neurons Attenuates Mechanonociception and Down-Regulates TRPA1 Expression

TRPA1 er således en receptor, der interagerer med det autonome nervesystem og immunforsvaret. Disse egenskaber øger min mistanke om TRPA1s involvering i både ME/CFS, POTS og MCS.

En sidste spændende artikel jeg vil nævne er: H2S and NO cooperatively regulate vascular tone by activating a neuroendocrine HNO-TRPA1-CGRP signalling pathway. Jeg tror, at påvirkning af denne biokemiske stivej har betydningen for det overlap, der ses mellem ME/CFS, POTS, MCS og migræne.



mandag den 7. juli 2014

ME/CFS patienter har for lidt ATP (energi)

Chantalle Moolman fra North West University South Africa har udgivet denne afhandling:

Quantification of selected energy and redox markers in blood samples of chronic fatigue syndrome patients

Som det oplyses i indledningen, så er der efterhånden mange artikler, der påpeger mitokondrie dysfunktion, oxidativt stress og energimangel hos ME/CFS patienter. Denne problematik er knyttet til cellernes basale funktioner, og det er vanskeligt at måle.

Chantalle Moolman har i sin afhandling optimeret på en biokemisk metode, så man kan måle på nukleotider i blodprøver.  Metoden hedder "liquid chromatography electrosprayionisation tandem mass spectrometry" (LC-ESI-MS/MS).

Forsøget viste, at mængden af energi i form af molekylet ATP er for lavt hos ME/CFS patienter i forhold til en rask kontrolgruppe.

ATP kan nedbrydes til ADP, AMP og adenin. Mængden af disse molekyler var højere hos ME/CFS patienter i forhold til den raske kontrolgruppe. Hypoxanthine og urinsyre var ligeledes forhøjet.  Det er yderligere tegn på nedbrydnings-processen   ATP → ADP → AMP → Adenosine → Inosine → Hypoxanthine → Xanthine → Urinsyre     forekommer hos ME/CFS patienter. 

Se processen i det biokemiske skema i figur 2.3 på side 14 (svarer til side 30 i den elektroniske udgave af pdf-filen) i afhandlingen. Figur 4.9 og 4.10 på side 70-72 (svarer til side 86-88 i den elektroniske udgave af pdf-filen) viser målingerne af nukleotiderne fra henholdvis ME/CFS patienter og rask kontrolgruppe.

Der er således fin overensstemmelse med ME/CFS patienters symptomer på ekstrem fysisk udmattelse og de biokemiske målinger. 

Vil man forstå cellens energiomsætning bedre, kan det anbefales at læse disse afsnit: Adenosintrifosfat og Citronsyrecyklus.

Chantalle Moolman har yderligere målt på NADPH, som ligger for lavt hos ME/CFS patienter i forhold til den raske kontrolgruppe. Og på NADP og NAD som ligger for højt. 

NADPH udgør den reducerende faktor i de biosyntetiske processer og under de oxidation-reduktion forløb, der indgår i beskyttelsen mod giftigt ROS (reaktive oxygen species/frie radikaler). NADPH sørger også for dannelsen af GHS (reduceret glutathion) og for at danne frie radikaler i immun-cellerne. Det kaldes også for "respiratory burst".

Hermed har vi nogle processer, som er forstyrret hos ME/CFS patienter. Vi kan nu søge på disse stikord "glutathione" og "respiratory burst" og se om vi finder artikler, der tyder på problemer med disse biokemiske processer hos ME/CFS patienter. Og der er hurtig gevinst ved en simpel søgning på nettet:

Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology

Immune and hemorheological changes in chronic fatigue syndrome:
"These results indicate immune dysfunction as potential contributors to the mechanism of CFS, as indicated by decreases in neutrophil respiratory burst, NK cell activity and NK phenotypes."

Analysis of Neutrophil Function in Severe and Moderately Affected Chronic Fatigue Syndrome Subjects:
"Preliminary data from CFS subjects showed differences in neutrophil function based on respiratory burst and phagocytic activity when compared to the control group. These results suggest that differences in neutrophil function in CFS patients may contribute to CFS related immune dysfunction."

Jeg vil også lige nævne en anden sammenhæng til manglende glutathione: ME, MCS, TRPA1 og glutathion

Der er således nogen sammenhænge, som man bør kigge videre på og forstå bedre.

Lav NADPH er tidligere påvist hos ME/CFS patienter i denne artikel: Assessment of the Energy Metabolism in Patients with Chronic Fatigue Syndrome by Serum Fluorescence Emission 

Og lav ATP er tidligere påvist hos ME/CFS patienter af Sarah Myhill

Lav NADPH og ATP er ikke unikke kendtegn ved ME/CFS. Det vil sikkert også kunne påvises i andre fatigue-relaterede sygdomme. Men det viser, at der er en patologisk proces i gang, og man bør finde årsagen til denne proces, og søge efter medicin, der kan afhjælpe den biokemi, som ikke fungerer korrekt. 

Niveauet af NADPH og ATP er ikke noget, som man kan få målt hos sin egen læge. Det er vanskelige analyser, der hører til i et forskningslaboratorium - desværre. Og indtil der bliver etableret en måle-metode, som den praktiserende læge kan krydse af på sin liste, så må ME/CFS patienter leve med myten om, at ME/CFS ikke kan måles og vejes, og derfor ikke eksisterer. Det er de RUTINE-mæssige målemetoder, der IKKE eksisterer!


mandag den 9. juni 2014

Central sensibilisering som forklaringsmodel - vær kritisk!

Jeg vil henlede opmærksomheden på denne tankevækkende redaktionelle kommentar fra Fernando Cervero i Scandinavian Journal of Pain:

Central sensitization and visceral hypersensitivity: Facts and fictions

Central sensitization - på dansk: central sensibilisering - er anvendt som forklaringsmodel på smerter. Og begrebet er endda udvidet til at skulle forklare en lang række lidelser, som bl..a. ME/CFS, Irritabel tyktarm (IBS) og Multiple Chemical Sensitivity (MCS). Disse lidelser bliver desværre også kaldet funktionelle lidelser, hvor central sensibilisering også er foreslået som forklaringsmodel.

Fernando Cerveros starter sin  kommentar med at fremhæve, at nogen fandt på at fremvise vikinger med horn på deres hjelme. Det er en historisk fabrikation. Det har ikke fundet sted. Men vi har set det så mange gange, at vi altid forestiller os vikinger sådan.  Han skriver videre: "But just because something is repeated many times it does not make it true." - Men bare fordi noget er gentaget mange gange, det gør det ikke sandt.

Han påpeger videre flere svagheder i teorien om central sensibilisering, og skriver, at den fremherskende tro på, at uforklaret smerte skyldes CNS hypersensitivitet forårsaget af central sensibilisering er en fortolkning som mangler eksperimentel og klinisk evidens. At give denne begrundelse til patienterne kan medføre utilstrækkelig behandling og forhindre videre udredning.

Han nævner fibromyalgi, som et eksempel, hvor man har anvendt central sensibilisering som forklaringsmodel. Og at man nu er ved at ændre opfattelsen af dette på grund af de ny forskning. Her henviser han til artiklerne:

Small fibre pathology in patients with fibromyalgia syndrome

Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia

Han slutter sin kommentar med en opfordring til altid at stille spørgsmålstegn ved eksisterende dogmer. Og ikke bare tage en "handy forklaring" som givet, fordi den er gentaget mange gange. Det er den eneste måde at komme videre på og forstå komplekse smerte syndromer. 



lørdag den 7. juni 2014

Forskere finder genetisk årsag til irritabel tyktarm - IBS

Mave/tarm gener kan have mange forskellige årsager. Nu har forskere fundet ud af, at en del af de mennesker som har irritabel tyktarm - Irritable Bowel Syndrome (IBS) - i virkeligheden har en genetisk defekt. 

En del patienter har både forstyrrelser i hjerterytmen og IBS, og disse symptomer hænger sammen og er knyttet til den genetiske defekt i genet SCN5A, som påvirker funktionen af ionkanalen NaV1.5.

En sådan opdagelse åbner op for muligheden, at man kan "skræddersy" medicin, der påvirker denne ionkanal.

Læs artiklen om opdagelsen: 

Den videnskabelige artikel over opdagelsen er her:
Loss-of-Function of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1.5 (Channelopathies) in Patients With Irritable Bowel Syndrome:
"Conclusions: About 2% of patients with IBS carry mutations in SCN5A. Most of these are loss-of-function mutations that disrupt NaV1.5 channel function. These findings provide a new pathogenic mechanism for IBS and possible treatment options."